生殖器疱疹的藥物治療
張芳蘭 藥師
一、前言
目前全球的疾病和死亡率，有很高的比例都和病毒有關；而病毒是由一個核酸的核心基因體（genome）所構成，包覆於一個由蛋白質或脂蛋白膜所組成的殼內。病毒為局限於活細胞內之寄生物，本身缺乏細胞壁及細胞膜，故無法自行執行代謝途徑，而迄今只有少數抗微生物製劑可用以治療病毒感染。病毒的繁殖乃是利用宿主的代謝途徑，因此大多數藥物無法達到足夠之選擇性來防止病毒的複製擴散而不傷害到宿主。
一般生殖器疱疹又稱陰部疱疹，是由單純疱疹病毒(Herpes simplex virus；HSV)經性行為傳播之疾病，並且，人類是單純性疱疹病毒唯一的自然宿主，人群感染率高達80%~90%，且有10%為無症狀。本病的傳染性極強，凡與患有陰莖疱疹的男性發生過性接觸的女性，約有60%~80%可受到感染。本病的危害性嚴重且復發率高，若感染者為免疫缺陷或免疫功能不全之病患，症狀非常容易惡化，會出現疱疹性濕疹，復發性角膜潰瘍，甚至全身性疱疹而致命。於感染1~3週後，人體內會產生中和抗體及補體結合抗體，迫使病毒由周邊神經系統移至三叉神經節或疱神經節，進入靜止狀態而長期潛伏。當各種誘發因素如焦慮、精神創傷、感染、妊娠等，破壞身體生理平衡時，神經細胞中會產生病毒增殖所需的特異性轉錄疱，激活病毒；再者，當體液性抗體無法有效抑制病毒，造成免疫力減弱亦對復發有重大影響。目前尚無特效的治癒方法，並可能引起女性不孕、流產或新生兒死亡。
二、HSV 的分類
1. 單純性疱疹病毒可分為I 型和II 型二種
I 型疱疹病毒主要是通過呼吸道、皮膚和黏膜密切接觸傳播，感染腰部以上的皮膚黏膜和器官。如引起口唇黏膜、眼結膜、咽喉部的炎症及疱疹，口和口周圍發生的疱疹，99%是由I 型病毒引起的。
II 型疱疹病毒主要存在於女性子宮頸、陰道、外陰皮膚及男性的陰莖、尿道等處，是引起生殖器發炎和疱疹的罪魁禍首。根據有關統計資料顯示，生殖器疱疹的病原體90%為II 型，僅10%為I 型。經性器官接觸潛伏期約2~20天(平均6天) 。
2. 疱疹病毒可分為原發和復發二種
＊ 原發指首次感染病毒，一般從接觸到發病約 2~10 天，也就是潛伏期。患病部位先有燒灼感，很快由紅斑發展成 3~10 個成群的紅色丘疹，而丘疹很快變成小水泡，3~5 天後變成膿疱，破潰後形成大片的糜爛和潰瘍。自覺疼痛，最後結痂癒合，整個病程可持續 20 天左右。在男性好發於龜頭、尿道口、陰莖、陰囊、大腿和臂部等處。女性則好發於陰唇、陰蒂、肛門周圍或陰道。約 90% 的病人其體內的病毒可同時侵犯子宮頸，出現陰道分泌物增多或下腹疼痛，併發子宮頸炎和子宮炎。此外，還可能有其他症狀同時出現，如發熱、全身不適、頭痛、腦膜炎和疱部神經系統功能不全。
＊ 復發性生殖器疱疹在原發後 1~4 個月內發生。第一次 II 型疱疹病毒感染後一年內將近 60% 患者可能有復發現象，第一年可復發 4~6 次，以後次數減少。復發患者全身症狀較原發輕，每次發作的病程也較短，皮膚損傷約 10 天消退。有學者發現 I 型疱疹病毒感染後只有 14% 復發，遠低於 II 型疱疹病毒感染的復發率。然而復發一般都在原處，但水疱數目，持續時間和自覺症狀均比原發者輕，很少有全身症狀。
三、藥物治療：
1. Acyclovir：
Acyclovir(Zoviraxâ)為非環狀鳥糞嘌呤核苷酸類似物，其被單純性疱疹病毒thymidine kinase轉變成acyclovir monophosphate，接下來細胞內之酵素再加上一個或二個磷酸根使之轉變形成 diphosphate 及 triphosphate，而 acyclovir triphosphate即為活性型。Acyclovir triphosphate會干擾單純疱疹病毒的DNA polymerase，因而阻斷病毒的複製，同時增長的 DNA 鏈可能也被病毒的DNA polymerase 介入，因此終止了進一步的增長。而 Acyclovir 是專門對付疱疹病毒的抑制劑，其生體外活性，能對抗單純疱疹病毒（HSV）第 I 型和第 II 型，帶狀疱疹病毒（V2V），巨細胞病毒（CMV），Epstein-Barr 病毒（EBV）和人類疱疹 6 （HHV-6）。Acyclovir triphosphate和2’-deoxyguanosine triphosphate 競爭病毒DNA polymerase以抑制DNA之合成。Acyclovir triphosphate抑制HSVI DNA較人類細胞 DNA polymerase II 強30~50倍，此結果使acyclovir triphosphate在未感染之細胞和它對病毒 DNA polymerase 較具專一性，可減低細胞毒性的副作用。其副作用的產生取決於給藥方式，例如局部塗抹會有局部刺激反應，口服後可能引起頭痛、腹瀉、噁心與嘔吐。靜脈注射，則可能發生短暫性腎功能受損。自Zoviraxâ 發展至今20年，acyclovoir已被廣泛運用在抗病毒的藥物，從醫學文獻已證實，對於患有生殖器疱疹的病患有很高的治療效果和耐受性，在第一代的抗病毒藥物中acyclovir具有完整的安全性紀錄和較好的療效。然而其口服吸收不良的問題(生體可用率約為20%)和順依性問題(每日須服用５次)，乃成為其他新藥發展上重要的考量。
2. Valacyclovir：
Valacyclovir(Valtrexâ)為經L-valyl酯化的acyclovir前驅藥，為口服劑型。Valacyclovir在體內經胃腸道和肝臟中之Valacyclovir hydrolase將Valacyclovir轉換成acyclovir及valine，其絕對生體可用率約54%，相當於acyclovir的3~4倍，且不受食物影響。當單次投與500~1000mg Valacyclovir的劑量後，acyclovir的血中濃度約在給藥後中位時間1.5小時達最高值，而平均最高濃度為3.3~5.7mg/ml，Valacyclovir和血漿蛋白結合度非常低(15%)，在單次給藥或重複給藥的情形下，其血中排除的半衰期大約是3小時左右。在尿中只有發現1%以下給藥劑量的valaciclovir。在臨床試驗顯示，最常見的副作用是輕微的頭痛和噁心，在這些研究指出，免疫力嚴重受損的患者長期服用高劑量的valaciclovir(一天8克)曾發生腎功能不全、小血管病變、溶血性貧血及血小板過低等症狀。但在具有相同病況，而未接受valaciclovir治療的患者也曾發生這些狀況。Valaciclovir 的成人建議劑量用在治療帶狀疱疹，一天三次，每次1000 mg持續七天；復發性感染應持續治療五天。初次感染可能較為嚴重，療程必須持續長達10天，最好是在單純疱疹復發的前兆或出現復發徵兆時立即服用。對於腎功能嚴重受損的患者須調整劑量。孕婦目前仍然不建議使用.
3. Famciclovir和Penciclovir
Penciclovir是一種核苷酸的類似物，結構式和ganciclovir相似，其中以methylene取代ether oxygan 的連接橋樑。它能有效抑制疱疹病毒的DNA合成，其作用機轉與代謝途徑和acyclovir相似，口服吸收很差，因此只有局部使用的劑型。可用於治療黏膜疱疹，其注射劑型則仍在研究中，。
Famciclovir為peniciclovir在diacetyl-6-deoxy衍生物，結構相似，口服吸收較好，口服生體可用率為77%，由胃腸道、血液和肝中deacetylation，再由肝臟氧化purine中之第六碳位置而快速代謝成penciclovir。它能對抗人類疱疹病毒，包括 varicella zoster 和第 I 型第 II 型的 Herpes simplex。此乃由於 penciclovir 在體內能迅速且有效轉化成 triphosphate, penciclovir triphosphate的半衰期非常長，高達7~20小時，且peniclovir triphosphate能選擇性地在被感染的細胞內抑制病毒的DNA複製，而不至於影響正常細胞，而Famiciclovir能有效的對抗生殖性疱疹和帶狀疱疹的感染。
四、孕婦及新生兒疱疹(Neonatal herpes)
近年來人們也注意到孕婦與第II 型疱疹病毒感染的嚴重性。對妊娠婦女或無症狀患者，最擔心的是傳染給新生兒。因新生兒感染疱疹病毒最主要的原因是經由通過母親產道時感染的。在妊娠早期，患有生殖器疱疹的孕婦其胎兒會受到影響，以至於發生流產或死胎。患有新生兒疱疹的嬰兒，出生後早期症狀可能僅有吃奶較差、精神亢奮，隨後可出現帶狀分布的疱疹、癲癇發作、肝脾腫大、病毒血症、腦炎、呼吸困難、出血及中樞神經系統病變等。由於新生兒疱疹感染不易診斷及治療，以IV acyclovir為治療之選擇，但其發病率和死亡率仍高，預後不好；除非為只侷限於皮膚、眼和口腔之感染。因新生兒治療後第一年其皮膚、眼、口腔三處的皮膚易復發，會增加神經方面的受損，故建議治療初期以靜脈注射acyclovir後，再改以口服劑型預防復發，但須注意會有白血球暫時性減少之副作用。
五、對於acyclovir-resistant 具抗藥性的單純疱疹病毒之用藥治療
1. Foscarnet：
Foscarnet是trisodium phosphonoformate形式的有機月粦化合物，可在病毒DNA polymerase的pyrophosphate結合位置上形成錯合物，防止pyrophosphate從triphosphate的核酸斷裂，因此終止primer-template進一步延長。Foscarnet已被認可用於因aciclovir-resistant HSV感染的免疫妥協的病人，然而因Foscarnet生體可用率較差，所以必須靜脈注射投與。本藥物會直接傷害腎小管，而引起腎功能不全，並會與金屬離子螯合造成電解質不平衡，噁心嘔吐等症狀。所以，在腎功能不全的病人，依其腎功能調整劑量，並在治療的前二週，每週至少監測血中的電解質二次。
2. Cidofovir(HPMPC, GS-504)
Cidofovir是非環狀核苷酸月粦化物單磷酸去氧胸腺嘧啶的衍生物，可用於治療大部分的病毒感染。它會受到細胞酵素磷酸化反應，產生活性代謝物。從臨床動物實驗報告證實，Cidofovir對Acyclovir為敏感性或抗藥性之病毒感染皆有療效，且cidofovir也成功的治療對acyclovir和 foscarnet-resistant的骨髓移植病人，但美國FDA並未通過此藥，因為其在臨床效用的統計檢定上尚無法提供有效的治療作用。
3. Trifluridine：
三氟胸腺嘧啶核苷trifluorothymidine是pyrimidine necleoside類似物，它可藉由併入病毒的DNA而抑制其合成。它不需要Thymidine kinase(TK)做為其活化因子，且可對抗對acyclovir具抗藥性的單純性疱疹病毒之thimidine kinase缺乏突變種。它僅能局部使用，用以治療單純疱疹角膜炎。Trifluridine 的副作用不普遍，輕微而短暫的眼睛燒灼感發生於大約5%的病人，而臉部水腫發生於大約3%的病人。
3. Interferon-a，b（INF）：
干擾素為自然產生的醣蛋白，由淋巴球、巨噬細胞、纖維母細胞以及其他的細胞所產生。一般認為它們藉由抑制病毒蛋白合成及整合，或藉著刺激免疫系統而作為抗病毒劑。INF與特定的細胞受體結合，導致細胞RNA的快速改變，因而抑制病毒的穿透、去包被、mRNA的甲基化、蛋白質的轉譯或病毒粒子的釋放。干擾素在體外實驗的結果顯示其作用主要是抑制病毒RNA的轉錄與轉譯以及增進細胞免疫功能，而非抑制病毒的複製。目前干擾素用於治療生殖器疱疹病毒以肌肉注射(IM)或皮下注射(SC)給予，可減少病毒的殘存時間，降低因疱疹引起之疼痛的時期及發癢的情形。
六、新藥的研發
1. Lobucavir是去氧鳥糞嘌呤核苷酸的類似物，它因受到病毒的TK的磷酸化反應形成monophosphate型式，再由細胞kinase作用進入cell形成triphosphate型式，而產生治療作用。而臨床報告中也顯示，病人有良好的耐受性且不受食物影響其吸收。
2. Crofelemer(SP-303)是天然植物的黃酮類萃取物，從Croton lechleris 植物中發現，為一個proanthrocyanidin oligomer，可對抗HSV-1和HSV-2，而目前臨床試驗的報告指出，Crofelemer治療生殖器疱疹病毒並無效用，但相關研究正在進行中。
3. Edoxudine(EDU)是deoxythymidine類似物，在體內及體外的研究中，也證實有抗疱疹病毒活性，德國已核准上市，在加拿大則用於婦女生殖器疱疹治療。
4. Resiquimod (VML-600,R-848,S-28463)屬於合成型的免疫反應修飾劑，本身是imidazoquinoline的組成物，可透過免疫調節作用而誘導單核球、巨核球發揮功能。VML-600可降低許多生殖器疱疹的復發。目前已進入PhaseIII的臨床試驗。也有學者發展去氧核醣核酸及Glycoprotein醣蛋白次單元的基因重組疫苗，用來治療疱疹病毒，目前正在研發中。
5. Acyclovir目前朝控釋劑型發展，藉劑型的改良而達到更好的療效。
結論
有關生殖器疱疹的治療藥物，目前大多使用Acyclovir、Valacyclovir和Famciclovir，其中只有acyclovir可以靜脈注射投與，研究實驗中，HSV-2感染以acyclovir治療，平均九天可使潰瘍部分痊癒，疼痛期也較縮短。大部分初次感染疱疹病毒和經常復發的病人，可以口服投與治療。Acyclovir為懷孕婦女初期感染生殖器疱疹之首選用藥乃因其使用上較其他藥物廣泛，也較安全，在價格上也較其他兩者便宜。其治療劑量用法列於下表：
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生殖器疱疹 |
治療藥物 |
劑量 |
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初次發作 |
Acyclovir |
400 mg 每日服用 3 次，連續 7~10 天 |
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或200 mg 每日服用 5 次，連續 7~10 天 |
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Famciclovir |
250 mg 每日服用 3 次，連續 7~10 天 |
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Valacyclovir |
1 g 每日服用 2 次，連續 7~10 天 |
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400 mg 每日服用 3 次，連續 7~10 天 |
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復發性疱疹 |
Acyclovir |
400 mg 每日服用 3 次，連續 5 天 |
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或200 mg 每日服用 5 次，連續 5 天 |
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或800 mg 每日服用 2 次，連續 5 天 |
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Famciclovir |
125 mg 每日服用 2 次，連續 5 天 |
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Valacyclovir |
500 mg 每日服用 2 次，連續 5 天 |
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預防復發 |
Acyclovir |
400 mg 每日服用 2 次 |
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Famciclovir |
250 mg 每日服用 2 次 |
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Valacyclovir |
500 mg 每日服用 1 次（每年發作 10 次以下者） |
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1000 mg 每日服用 1 次（每年發作 10 次以上者） |
（本篇主要摘自Drug 2000 Dec；60(6)：1329-1352）
